繼震驚全國的驚聲尖叫威茲堡命案發生已經過去10個年頭瞭，當年的驚聲尖叫幸存者悉妮·普利斯科特（內維·坎貝爾 Neve Campbell 飾）經歷瞭常人無法想象的痛苦與磨難，如今終於從過去的驚聲尖叫陰影走出。她將那段不堪回首的驚聲尖叫往事寫成書，其經歷也被拍成系列電影，驚聲尖叫一時間紅遍全國。驚聲尖叫在全國簽售的驚聲尖叫最後一站，悉妮來到故鄉威茲堡。驚聲尖叫然而厄運似乎如影隨形，驚聲尖叫前一晚兩名妙齡女孩在傢中即遭鬼臉殺手殺害，驚聲尖叫悉妮的驚聲尖叫車廂內更發現瞭帶血的刀子。警長戴維（David Arquette 飾）對此高度關註，驚聲尖叫與妻子蓋爾（Courteney Cox 飾）各自積極追查真兇。驚聲尖叫　　與此同時，驚聲尖叫悉妮的驚聲尖叫表妹吉爾（Emma Roberts 飾）和朋友們也受到陌生人的死亡來電。新一輪的屠殺就此展開，血雨腥風在所難免……