故事緊接《人類清除計劃3》。人類從販毒集團手中脫逃的清除阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，後者在塔克傢族的計劃牧場工作。胡安深受塔克一傢的人類族長，凱萊佈的清除賞識，但這也讓凱萊佈之子迪倫心生妒忌。計劃但在一年一度的人類“人類清除計劃”過後的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去，清除讓全美陷入狂亂之中。計劃包括迪倫妻子和妹妹在內的人類塔克一傢也遭受波及，迫使眾人聯合起來對付暴徒，清除並設法逃入開放邊境僅有六小時的計劃墨西哥。人類